TTP399: Πρώτη θεραπεία με χάπια για διαβήτη τύπου 1;

Ένα νέο χάπι που λαμβάνεται μία φορά την ημέρα θα μπορούσε να είναι το πρώτο του είδους του για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 (T1D).

Επί του παρόντος υπό ανάπτυξη από τη φαρμακευτική εταιρεία vTv Therapeutics με έδρα τη Βόρεια Καρολίνα, αυτό το μελλοντικό φάρμακο ονομάζεται TTP399. Πρόκειται για ένα παρασκεύασμα σε στάδιο έρευνας που θα αντικατασταθεί τελικά με μια επώνυμη επωνυμία.

Εάν το κάνει στην αγορά, το vTv προτείνει ότι αυτό το καθημερινό χάπι, που λαμβάνεται μαζί με ινσουλίνη, μπορεί να σημαίνει χαμηλότερα επίπεδα A1C, περισσότερο χρόνο γλυκόζης στο εύρος (TIR) ​​χωρίς κίνδυνο αυξημένης υπογλυκαιμίας (επικίνδυνα υψηλά ή χαμηλά σάκχαρα στο αίμα), μειωμένη ινσουλίνη ανάγκες και χωρίς παρενέργειες που συχνά συνοδεύουν πρόσθετα φάρμακα που υπόσχονται καλύτερα σάκχαρα στο αίμα.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν στοματικές θεραπείες όπως αυτή για το T1D. Υπάρχουν μόνο παρόμοια φάρμακα τύπου 2 για τον διαβήτη (T2D), τα οποία χρησιμοποιούνται συχνά από άτομα με T1D «εκτός ετικέτας» (που σημαίνει ότι δεν έχει επιβληθεί άδεια από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων).

«Αυτό θα ήταν ιστορικό», δήλωσε ο Δρ John Buse, διευθυντής του Κέντρου Διαβήτη και του Ινστιτούτου Μεταφραστικών και Κλινικών Επιστημών στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας (UNC) στη Σχολή Ιατρικής του Chapel Hill.

"Αυτό που είναι πιο σημαντικό είναι ότι είναι το πρώτο που θα μπορούσε να εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για διαβήτη τύπου 1 και δεν έχει το είδος της φτέρνας του Αχιλλέα που έχουμε δει συχνά με άλλες θεραπείες που χρησιμοποιούνται παράλληλα με την ινσουλίνη", είπε.

Τι είναι το TTP399;

Αυτή η ένωση μικρού μορίου είναι ένας επιλεκτικός για το ήπαρ ενεργοποιητής γλυκοκινάσης (GKA), που σημαίνει ότι στοχεύει το ήπαρ και ουσιαστικά βοηθά στη βελτίωση της φυσικής ανίχνευσης και απόκρισης της γλυκόζης του σώματος.

Δουλεύοντας μέσα στο ήπαρ, το TTP399 επιτρέπει την πιο αποτελεσματική επεξεργασία της γλυκόζης σε ενέργεια, έτσι ώστε τα σάκχαρα του αίματος να μην αυξάνονται τόσο δραματικά όσο διαφορετικά. (Τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αυξάνονται μετά το φαγητό, ειδικά μετά την κατανάλωση υδατανθράκων.)

Οι ενώσεις GKA ήταν ένας τομέας ενδιαφέροντος για την ανάπτυξη ναρκωτικών από το διαβήτη από τη δεκαετία του 1990, ειδικά για το T2D, αλλά έχουν συχνά οδηγήσει σε δυσμενείς επιπτώσεις στους ανθρώπους και, ως εκ τούτου, δεν ήταν τόσο επιτυχημένες για νέες θεραπείες όσο κάποτε περίμεναν.

Αυτό είναι το πρώτο που επικεντρώνεται στο T1D.

Υποσχόμενη έρευνα

Η κλινική έρευνα υποστηρίζει την υπόσχεση που προσφέρει το TTP399 για θεραπεία T1D.

Τον Ιούνιο του 2019, το vTv δημοσίευσε τα αποτελέσματα από το πρώτο μέρος της δίπλευρης δοκιμής φάσης II που ονομάστηκε δοκιμή Simplici-T1.

Αυτή η πολυκεντρική μελέτη «Μάθετε και επιβεβαιώστε» περιελάμβανε 20 συμμετέχοντες και στις δύο αντλίες ινσουλίνης και στα CGMs στο πρώτο σκέλος, δείχνοντας μια συνολική μείωση του A1C 0,6% μετά από 12 εβδομάδες στο φάρμακο, καθώς και μειωμένη χρήση ινσουλίνης, χωρίς υπογλυκαιμία ή περιστατικά διαβητική κετοξέωση (DKA).

Ακολούθησε ένα δεύτερο σκέλος με αποτελέσματα που κυκλοφόρησαν στις αρχές του 2020, συμπεριλαμβανομένων 85 συμμετεχόντων με T1D που χρησιμοποιούν CGMs με αντλίες ινσουλίνης και με θεραπεία MDI (πολλαπλή ημερήσια ένεση) για να διευρύνουν τη συμμετοχή στη μελέτη.

Τα αποτελέσματα έδειξαν βελτιώσεις του A1C όπως το πρώτο σκέλος, με μια δευτερογενή ανάλυση που εξαλείφει την πιθανότητα ότι η επιπλέον ινσουλίνη ήταν υπεύθυνη για το βελτιωμένο A1C. Συνολικά, η μείωση του A1C ήταν 0,21% για όσους έλαβαν TTP399.

Ο Buse, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης, σημειώνει ότι είναι σημαντικό σε οποιαδήποτε κλινική δοκιμή για ένα πρόσθετο φάρμακο θεραπείας με ινσουλίνη να λαμβάνετε υπόψη σας τυχόν αλλαγές στην ινσουλίνη που πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Αυτό συνέβη εδώ και απέδωσε τα ίδια θετικά αποτελέσματα, λέει.

Δρ. John Buse

Τα δύο τρίτα των συμμετεχόντων στη μελέτη είδαν τόσο μείωση του A1C όσο και μείωση της ποσότητας ινσουλίνης που χρειάζονται, λέει - συμπεριλαμβανομένης μιας μείωσης κατά 11% της ποσότητας ινσουλίνης που χρησιμοποιήθηκε για δόσεις γεύματος.

Επίσης εντυπωσιακό ήταν το πώς το TIR βελτιώθηκε κατά περίπου 2 ώρες κάθε μέρα για όσους χρησιμοποιούν TTP399 κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής περιόδου.

"Αυτό μου λέει ότι τουλάχιστον για ένα υποσύνολο ασθενών, αυτό το φάρμακο κάνει ακριβώς αυτό που θέλουμε να κάνει", δήλωσε ο Buse, προσθέτοντας ότι δεν είναι σαφές μέχρι τώρα εάν οι λιγότεροι υπογλυκαιμίες ήταν αποτέλεσμα της μείωσης των δόσεων ινσουλίνης.

«Αλλά και πάλι, βλέπουμε ότι αυτά τα αποτελέσματα δεν είναι μια απόκλιση, καθώς συνεχίζουν να συμβαίνουν στις δοκιμές», είπε.

Μέχρι σήμερα, 12 κλινικές δοκιμές έχουν εξετάσει αυτήν την ένωση, συμπεριλαμβανομένης μιας μελέτης 6 μηνών στην οποία οι συμμετέχοντες με T2D είδαν παρατεταμένες, σημαντικές μειώσεις στον A1C, καθώς και καμία υπογλυκαιμία ή DKA.

Ο Buse λέει ότι πιστεύει ότι μια από τις πιο μεταβαλλόμενες πτυχές του TTP399 είναι ότι δεν παρουσιάζει παραδοσιακές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως υψηλότερη χοληστερόλη ή ναυτία - συνηθισμένη σε προηγούμενες έρευνες σχετικά με τα μόρια GKA για το T2D, και συχνά παρατηρείται με συμπληρωματικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται παράλληλα με την ινσουλίνη.

«Είμαι πολύ ενθουσιασμένος για αυτό ως συμπληρωματική θεραπεία για διαβήτη τύπου 1 για χρήση με ινσουλίνη και μπορεί να έχει ουσιαστικό αντίκτυπο», ειδικά για ασθενείς που αγωνίζονται με ακριβή δόση ινσουλίνης, δήλωσε ο Buse.

«Μια μύγα στην αλοιφή, το μόνο πράγμα που μου κάνει παύση σε όλη αυτή την ιστορία, είναι ότι εξακολουθούμε να μιλάμε για μερικούς ασθενείς τώρα», προειδοποίησε.

«Χρειαζόμαστε σίγουρα μεγαλύτερες δοκιμές με περισσότερους ανθρώπους και περισσότερους ιστότοπους πέρα ​​από το UNC. Τότε θα ξέρουμε με περισσότερη βεβαιότητα ποια είναι τα οφέλη », είπε.

20 χρόνια στην παραγωγή

Είναι ενδιαφέρον ότι η ιδέα για το TTP399 δημιουργήθηκε περίπου πριν από 20 χρόνια - αμέσως μετά το vTv ιδρύθηκε για πρώτη φορά το 2000 ως TransTech Pharma, χρησιμοποιώντας ιδιόκτητη τεχνολογία για την ανάπτυξη ενώσεων μικρών μορίων.

Εκείνη την εποχή, ο φαρμακευτικός γίγαντας Novo Nordisk, ένας από τους «τρεις μεγάλους» κατασκευαστές ινσουλίνης παγκοσμίως, ενδιαφερόταν για ένα μικρό μόριο που στοχεύει την GKA στο ήπαρ αλλά όχι στο πάγκρεας.

Στη συνέχεια, η TransTech χρησιμοποίησε την τεχνολογία της για να ανακαλύψει αυτό το συγκεκριμένο μικρό μόριο και συνεργάστηκε με τη Novo για αρκετά χρόνια.

Αλλά λίγο πριν από μια δεκαετία, ο Novo απομακρύνθηκε από μικρά μόρια και εγκατέλειψε αυτήν την έρευνα. Το vTv έπρεπε να διατηρήσει την ένωση TTP399 που είχε ανακαλύψει και να συνεχίσει την έρευνα.

«Έχουμε περάσει από μια ιδέα με αυτό το φάρμακο μέχρι να το δοκιμάσουμε στον τύπο 2 και τώρα εστιάζουμε στον τύπο 1», δήλωσε ο διευθύνων σύμβουλος της vTv Steve Holcombe.

Πρωταθλητής από την Ισπανία

Πρωταγωνιστεί σε αυτήν την έρευνα TTP399 είναι η Dr. Carmen Valcarce, εκτελεστική αντιπρόεδρος και επικεφαλής επιστημονικός διευθυντής της vTv, η οποία ασχολείται με αυτό το φάρμακο από την αρχή.

Εφευρέτης με το όνομά της που συνδέεται με πολλά διπλώματα ευρεσιτεχνίας με την πάροδο των ετών, η Valcarce είχε εργαστεί στο Novo Nordisk στο εξωτερικό ως επικεφαλής του έργου GKA πριν φύγει από την Ισπανία το 2007 για να συμμετάσχει στο vTv στις Ηνωμένες Πολιτείες και να συνεχίσει την έρευνά της για τη συγκεκριμένη ένωση.

«Ήταν απίστευτο να βλέπεις την ιδέα της να μεγαλώνει από το έδαφος, να έρχεται πέρα ​​από τη θάλασσα από την Ισπανία με τον άντρα και τον γιο της για να γίνουν πολίτες των ΗΠΑ και να γίνουν μέρος της ομάδας μας για να προχωρήσουμε», δήλωσε ο Holcombe. «Είναι τώρα μία από τις εμπειρογνώμονες εδώ στις ΗΠΑ από κλινικής και επιστημονικής άποψης και έχει τόσο πάθος για αυτό».

Ως μια μικρή εταιρεία περίπου μία ώρα δυτικά του κύριου ερευνητικού τριγώνου της Βόρειας Καρολίνας, αγκυροβολημένο από μεγάλα ερευνητικά πανεπιστήμια, το vTv απασχολεί περίπου δώδεκα υπαλλήλους και επικεντρώνεται στο TTP399, καθώς και επτά ή οκτώ άλλα μικρά μόρια σε στάδια κλινικής δοκιμής πρώιμης έως μέσης.

«Αυτό είναι το κορυφαίο άλογο μας τώρα, και όπου ενδιαφέρονται οι περισσότεροι επενδυτές μας», δήλωσε ο Holcombe. «Πιστεύουμε ότι βρισκόμαστε σε μια μοναδική θέση και θα συνεχίσουμε να το προωθούμε».

Να πάρει το χάπι στην αγορά

Ο Holcombe λέει ότι ελπίζει να λάβει έγκριση από το FDA έως το τέλος του 2020 για να ξεκινήσει η δοκιμή φάσης III με περισσότερους συμμετέχοντες και ιστότοπους και να αρχίσει να ολοκληρώνει την επισήμανση των προϊόντων.

Μερικά από αυτά τα χρονοδιαγράμματα μπορεί να εξαρτώνται από τις καθυστερήσεις του COVID-19 στο να είναι σε θέση να διεξαγάγουν κλινικές ερευνητικές δοκιμές, ιδιαίτερα με την λήψη αίματος και τη δοσολογία φαρμάκων που συμβαίνει αυτοπροσώπως.

Λαμβάνοντας υπόψη όλα αυτά, θα μπορούσε να είναι τουλάχιστον ένα ή δύο ακόμη χρόνια πριν από τη λήψη κλινικών δοκιμών στα τέλη του σταδίου για να αρχίσει να κινείται προς την εμπορευματοποίηση.

Ο Holcombe επισημαίνει ότι το vTv είναι μια εταιρεία κλινικού σταδίου, που σημαίνει ότι πιθανότατα θα εργαστούν για να βρουν έναν συνεργάτη που ενδιαφέρεται να αποκτήσει το φάρμακο ή να το εγκρίνει για πώληση. (Αυτό δεν είναι ασυνήθιστο και συμβαίνει τακτικά στα φαρμακεία.)

Αυτό σημαίνει ότι μόλις το TTP399 προχωρήσει στην ολοκλήρωση της κλινικής έρευνας και στην αξιολόγηση της FDA, πιθανότατα θα ξεκινήσει και θα πωληθεί από άλλη φαρμακευτική εταιρεία - πιθανώς ακόμη και τον κατασκευαστή ινσουλίνης Novo, που ήταν εκεί στην αρχή.

"Συζητήσαμε με μερικές μεγαλύτερες φαρμακευτικές εταιρείες που έχουν πει ότι μόλις έχουμε περισσότερα δεδομένα για να δείξουμε, μπορεί να ενδιαφέρονται. Αυτοί οι λαοί ενδιαφέρονται επειδή θα ήθελαν να το πετάξουν στη σακούλα φαρμάκου και να το προσφέρουν μαζί με όλα τα άλλα που πουλάνε ", δήλωσε ο Holcombe.

Ως άνθρωποι που ζούμε με T1D για δεκάδες χρόνια εμείς, θα θέλαμε να ρίξουμε ένα εύκολο και αποτελεσματικό χάπι μία φορά την ημέρα και στις σακούλες φαρμάκων μας.