Η μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης (SMA) είναι μια σπάνια γενετική κατάσταση που επηρεάζει την ικανότητα ενός ατόμου να ελέγχει τη μυϊκή του κίνηση. Οι περισσότεροι τύποι SMA διαγιγνώσκονται σε βρέφη, αλλά η κατάσταση μερικές φορές ξεκινά από την ενηλικίωση.
Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για το SMA, αλλά η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε πρόσφατα αρκετές νέες θεραπείες τόσο για SMA τύπου 1 όσο και για τύπου 2, συμπεριλαμβανομένων καινοτόμων γονιδιακών θεραπειών, με πολλές περισσότερες πιθανές θεραπείες στον ορίζοντα.
Τύποι SMA
Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο SMN1 προκαλούν SMA. Ο αριθμός αντιγράφων ενός άλλου γονιδίου, γνωστού ως SMN2, επηρεάζει τη σοβαρότητα της κατάστασης. Τα SMN1 και SMN2 παρέχουν οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται επιζώντος κινητικός νευρώνας (SMN).
Το SMN είναι απαραίτητο για τη διατήρηση κινητικών νευρώνων, των κυττάρων που μεταδίδουν σήματα από τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό, λέγοντας στους μυς να συστέλλονται και επιτρέπουν στο σώμα να κινείται.
Τα συμπτώματα της SMA περιλαμβάνουν:
- αδύναμα χέρια και πόδια
- αδυναμία να σταθεί ή να καθίσει χωρίς υποστήριξη
- προβλήματα αναπνοής
Ανάλογα με τον αριθμό των αντιγράφων του SMN2 που έχει ένα άτομο, υπάρχουν διάφοροι τύποι SMA.
Τύπος 1 SMA
Τα άτομα με SMA τύπου 1 έχουν συνήθως μόνο δύο γονίδια SMN2.
Το SMA τύπου 1 είναι η πιο κοινή και η πιο σοβαρή μορφή SMA. Τα συμπτώματα SMA τύπου 1, επίσης γνωστά ως νόσος Werdnig-Hoffman, τείνουν να ξεκινούν τους πρώτους 6 μήνες μετά τη γέννηση.
Το προσδόκιμο ζωής για παιδιά με αυτόν τον τύπο SMA ήταν περίπου 2 χρόνια. Ωστόσο, οι προοπτικές βελτιώνονται λόγω νεότερων θεραπειών. Τώρα, τα παιδιά που έχουν διαγνωστεί με αυτόν τον τύπο SMA μπορεί να επιβιώσουν για αρκετά χρόνια.
Τύπος 2 SMA
Τα άτομα με τύπο 2 ή ενδιάμεσο, το SMA έχουν συνήθως τρία ή περισσότερα γονίδια SMN2. Τα συμπτώματα SMA τύπου 2 ξεκινούν συνήθως όταν ένα μωρό είναι ηλικίας 7 έως 18 μηνών.
Λιγότερο συνηθισμένοι τύποι
Το SMA τύπου 3, που ονομάζεται επίσης SMA αργής έναρξης, ή η νόσος Kugelberg-Welander, είναι μια λιγότερο σοβαρή μορφή SMA. Τα συμπτώματα συνήθως ξεκινούν μετά την ηλικία των 18 μηνών.
Τα συμπτώματα του τύπου 4 ή η έναρξη των ενηλίκων, το SMA ξεκινούν συνήθως στην αρχή της ενηλικίωσης, τις περισσότερες φορές μετά την ηλικία των 35 ετών.
Υπάρχουν επίσης άλλες, λιγότερο συχνές μορφές SMA που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια.
Έρευνα και κλινικές δοκιμές
Η έρευνα για νέες θεραπείες για SMA βρίσκεται σε εξέλιξη.
Πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι θα χρειαστεί ένας συνδυασμός θεραπειών για να προσφέρει το μεγαλύτερο όφελος.
Επί του παρόντος, διερευνάται μια ποικιλία διαφορετικών μηχανισμών. Αυτά περιλαμβάνουν:
Διόρθωση του γονιδίου SMN1
Η φαρμακευτική εταιρεία Novartis κατασκευάζει onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), ένα ενδοφλέβιο φάρμακο που προορίζεται για τη θεραπεία της SMA σε παιδιά κάτω των 2 ετών.
Η εταιρεία μελετά ένα παρόμοιο φάρμακο που θα χορηγηθεί ενδορραχιαία (ενίεται στο υγρό που περιβάλλει τον νωτιαίο μυελό). Αυτή η μέθοδος παράδοσης θα μπορούσε να κάνει αυτήν την επιλογή θεραπείας διαθέσιμη σε ηλικιωμένους ασθενείς με SMA.
Οι ερευνητές εξετάζουν επίσης τη χρήση νέας τεχνολογίας επεξεργασίας DNA που ονομάζεται CRISPR / Cpf1 για τη μετατροπή του γονιδίου SMN2 σε γονίδιο τύπου SMN1. Αυτή η έρευνα βρίσκεται στα αρχικά της στάδια, αλλά θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε θεραπεία εάν αποδειχθεί αποτελεσματική ως θεραπεία στον άνθρωπο.
Τροποποίηση γονιδίων SMN2
Η Novartis εργάζεται επίσης σε ένα φάρμακο που ονομάζεται branaplam (LMI070), το οποίο στοχεύει στην αύξηση της ποσότητας της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN που παράγει το γονίδιο SMN2. Ο παράγοντας μελετάται τώρα σε δοκιμές μικρής φάσης I και φάσης II σε βρέφη με SMA τύπου 1.
Η Shift Pharmaceuticals αναπτύσσει ένα φάρμακο που ονομάζεται E1v1.11, το οποίο στοχεύει στη θεραπεία όλων των τύπων SMA χρησιμοποιώντας το γονιδίωμα ενός ατόμου για να αυξήσει την παραγωγή πρωτεΐνης SMN.
Το E1v1.11 είναι ένα αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που βρίσκεται επί του παρόντος σε δοκιμές σε ζώα.
Στόχευση της μυϊκής λειτουργίας
Η Cytokinetics και η Astellas Pharma αναπτύσσουν το reldesemtiv, έναν γρήγορο ενεργοποιητή τροπονίνης σκελετικών μυών (FSTA) που θεωρείται ότι οδηγεί σε αύξηση της ικανότητας των σκελετικών μυών να συστέλλονται.
Ο πράκτορας έχει ήδη δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα για εκείνους με SMA τύπου 2, τύπου 3 και 4 σε μια κλινική δοκιμή φάσης II.
Το Apitegromab, το οποίο ανέπτυξε ο Scholar Rock, ενισχύει την ανάπτυξη των μυών αναστέλλοντας την ενεργοποίηση ενός αναστολέα ανάπτυξης μυών γνωστού ως μυοστατίνης.
Αυτό το φάρμακο στοχεύει στη βελτίωση της κινητικής λειτουργίας σε άτομα με SMA. Μια δοκιμαστική δοκιμή φάσης ΙΙ βρίσκεται σε εξέλιξη σε άτομα με SMA τύπων 2 και 3. Μια ενδιάμεση ανάλυση της δοκιμής έχει ήδη δείξει πιθανά οφέλη, ενώ περισσότερα δεδομένα αναμένεται να κυκλοφορήσουν φέτος.
Η Biogen, η εταιρεία παραγωγής του nusinersen (Spinraza), αναπτύσσει επίσης BIIB110 (παγίδα συνδετήρα ActRIIA / B). Αυτός ο παράγοντας αναστέλλει τόσο τη μυοστατίνη όσο και τους σχετικούς παράγοντες που είναι γνωστοί ως ακτιβίνες. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται στο στάδιο της ανάπτυξης Ι.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η στόχευση του μυός δεν διορθώνει το υποκείμενο γενετικό πρόβλημα που προκαλεί SMA. Επομένως, φάρμακα που βελτιώνουν τη μυϊκή λειτουργία είναι πιο πιθανό να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες που δρουν στα γονίδια SMN.
Προστασία κινητικών νευρώνων
Οι κινητικοί νευρώνες είναι τα νευρικά κύτταρα που επιδεινώνονται σε άτομα με SMA. Οι ερευνητές ψάχνουν να βρουν νέες θεραπείες που αποτρέπουν τη δυσλειτουργία των κινητικών νευρώνων.
Αυτοί οι τύποι θεραπειών, εάν είναι επιτυχημένοι, πιθανότατα θα χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που αντιμετωπίζουν το υποκείμενο γενετικό πρόβλημα στην SMA.
Τρέχουσες επιλογές θεραπείας
Έχουν εγκριθεί τρία φάρμακα για SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Το Spinraza εγκρίθηκε από το FDA το 2016 για τη θεραπεία όλων των μορφών SMA σε παιδιά και ενήλικες.
Είναι ένα αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο που δρα αυξάνοντας την παραγωγή της πλήρους μήκους πρωτεΐνης SMN και χορηγείται ενδορραχιαία (εγχέεται στο υγρό που περιβάλλει τον νωτιαίο μυελό) ως εφάπαξ θεραπεία.
Το Spinraza αποδείχθηκε ευεργετικό σε περίπου 40 τοις εκατό των ασθενών με SMA βρεφικής έναρξης τύπου 1 που το έλαβαν.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Το Zolgensma, που εγκρίθηκε το 2019, είναι μια γονιδιακή θεραπεία που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία μόνο παιδιών κάτω των 2 ετών με SMA. Με αυτόν τον παράγοντα, ένας ιικός φορέας παρέχει ένα λειτουργικό ανθρώπινο γονίδιο SMN στους κινητικούς νευρώνες.
Risdiplam (Evrysdi)
Το Evrysdi εγκρίθηκε από το FDA το 2020 για τη θεραπεία της SMA σε ασθενείς ηλικίας 2 μηνών και άνω. Είναι ένας μικρός μοριακός τροποποιητής SMN2 splicing που χορηγείται από το στόμα.
Άλλες θεραπείες
Αρκετές άλλες θεραπείες μπορούν να βοηθήσουν στην μυϊκή αδυναμία και να βελτιώσουν την ανεξαρτησία για εκείνους με SMA, όπως:
- φυσικοθεραπεία
- εργοθεραπεία
- Αναμόρφωση
- βοηθητικές συσκευές, όπως τιράντες, ορθοστατικά και αναπηρικά αμαξίδια
Αποψη
Ο συγχρονισμός είναι κρίσιμος όσον αφορά τις θεραπείες SMA. Μελέτες έχουν δείξει ότι πολλές νέες θεραπείες λειτουργούν καλύτερα πριν τα παιδιά αρχίσουν να έχουν συμπτώματα ή το συντομότερο δυνατό μετά τη διάγνωση, σε σύγκριση με εκείνους που περιμένουν να ξεκινήσουν τη θεραπεία.
Νέες θεραπείες που έχουν εγκριθεί τα τελευταία χρόνια προσφέρουν σε άτομα με SMA βελτιώσεις στη λειτουργία του κινητήρα και παρατεταμένη διάρκεια ζωής για εκείνους με τις πιο σοβαρές μορφές SMA.
Παρόλο που προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για την SMA, διεξάγεται σημαντική έρευνα. Καθώς οι ερευνητές μαθαίνουν περισσότερα για την επεξεργασία γονιδίων και άλλες προσεγγίσεις για τη θεραπεία των υποκείμενων γενετικών αιτιών της SMA, το σενάριο είναι πιθανό να αλλάξει γρήγορα.
.jpg)
.jpg)
